Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ranlosin Duo 6 mg + 0,4 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów w fazie napełnienia pęcherza (parcie naglące, częstomocz) i w fazie opróżniania pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang.: Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) u mężczyzn, którzy niewystarczająco odpowiadają na leczenie w monoterapii.

Dorośli mężczyźni, w tym osoby starsze Jedna tabletka produktu leczniczego Ranlosin Duo (6 mg+0,4 mg) raz na dobę, przyjmowana doustnie, niezależnie od posiłków. Maksymalna dawka dobowa to jedna tabletka produktu Ranlosin Duo (6 mg+0,4 mg). Tabletkę należy połknąć w całości, nie należy jej rozgryzać ani żuć. Tabletki nie należy rozkruszać.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Ranlosin Duo. Natomiast dobrze znany jest wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30ml/min), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to jedna tabletka produktu Ranlosin Duo (6 mg+0,4 mg) (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną. Natomiast dobrze znany jest wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w

skali Child-Pugh), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to jedna tabletka produktu leczniczego Ranlosin Duo (6 mg + 0,4 mg). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh) stosowanie produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Umiarkowanie silne i silne inhibitory cytochromu P4503A4 Nie należy stosować większej dawki produktu leczniczego Ranlosin Duo (6 mg+0,4 mg) niż jedna tabletka na dobę. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów leczonych jednocześnie umiarkowanie silnymi lub silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi, jak werapamil, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną u dzieci i młodzieży.

• Pacjenci z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci poddawani hemodializie (patrz punkt 5.2).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem cytochromu P450(CYP) 3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5),
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami żołądka lub jelit (w tym z toksycznym rozszerzeniem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, oraz pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych chorób.
• Pacjenci z hipotonią ortostatyczną w wywiadzie.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną:

• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek;
• u pacjentów, u których występuje ryzyko zatrzymania moczu;
• u pacjentów z zaburzeniami drożności żołądka lub jelit;
• u pacjentów, u których występuje ryzyko zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego;
• u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze (np. z grupy bisfosfonianów), które mogą powodować lub nasilać stan zapalny przełyku;
• u pacjentów z neuropatią wegetatywną.

Należy przeprowadzić badanie przedmiotowe pacjenta w celu wykluczenia obecności innych chorób, które mogą wywoływać objawy podobne do objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną należy wykluczyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub chorobę nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi, jak wcześniej występujący zespół wydłużonego odstępu QT lub hipokaliemia, w trakcie stosowania solifenacyny bursztynianu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu Torsade de Pointes.

U niektórych pacjentów stosujących solifenacyny bursztynian i tamsulosynę zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z niedrożnością dróg oddechowych. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać leczenie i nie należy wznawiać stosowania produktu leczniczego

zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną. Należy zastosować odpowiednie leczenie i (lub) inne konieczne środki.

U niektórych pacjentów stosujących solifenacyny bursztynian zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje anafilaktyczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną i zastosować odpowiednie leczenie i (lub) inne konieczne środki.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów adrenergicznych typu α1, w pojedynczych przypadkach podczas stosowania tamsulosyny może dojść do nagłego zmniejszenia ciśnienia krwi, co rzadko może prowadzić do utraty przytomności. Pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym zawierającym solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną należy uprzedzić, aby w razie wystąpienia pierwszych objawów hipotonii ortostatycznej (zawroty głowy, osłabienie) usiedli lub położyli się, do czasu ustąpienia objawów.

U niektórych pacjentów, stosujących tamsulosyny chlorowodorek obecnie lub w przeszłości, w trakcie operacji usunięcia zaćmy lub jaskry obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko komplikacji w trakcie operacji oka oraz ryzyko powikłań pooperacyjnych. Dlatego nie zaleca się rozpoczynania stosowania produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną u pacjentów, u których zaplanowano chirurgiczne leczenie zaćmy lub jaskry. Uważa się, że odstawienie produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną na 1-2 tygodnie przed operacją zaćmy może być pomocne, jednak nie określono korzyści wynikających z przerwania leczenia. Podczas badania przedoperacyjnego, zespół lekarzy okulistów lub chirurgów powinien wziąć pod uwagę to, czy pacjent z zaplanowanym leczeniem chirurgicznym jaskry lub zaćmy aktualnie stosuje lub wcześniej stosował produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną, aby zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia zespołu IFIS w trakcie zabiegu chirurgicznego.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z umiarkowanie silnymi i silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5), natomiast nie należy stosować tego produktu leczniczego jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, np. z ketokonazolem, u pacjentów z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu z udziałem CYP2D6, lub u pacjentów, którzy przyjmują silne inhibitory CYP2D6, np. paroksetynę.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o właściwościach cholinolitycznych może nasilać działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane. Po zakończeniu stosowania produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną należy zrobić około jednotygodniową przerwę przed rozpoczęciem leczenia antycholinergicznego. Działanie lecznicze solifenacyny może być słabsze w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6 Jednoczesne podawanie solifenacyny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) (200 mg/dobę) powodowało 1,4- i 2,0-krotny wzrost stężenia Cmax i pola powierzchni pod krzywą (AUC) solifenacyny, natomiast podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę powodowało 1,5- i 2,8-krotne zwiększenie Cmax i AUC solifenacyny.

Jednoczesne podawanie tamsulosyny i ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę powodowało odpowiednio 2,2- i 2,8-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny.

Ponieważ jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji zarówno na solifenacynę jak i tamsulosynę, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4.

Nie należy podawać produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentom z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu z udziałem CYP2D6 lub pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP2D6.

Jednoczesne podawanie produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną z werapamilem (umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało w przybliżeniu 2,2-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny i około 1,6-krotne zwiększenie Cmax i AUC solifenacyny. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4.

Jednoczesne podawanie tamsulosyny ze słabym inhibitorem CYP3A4 cymetydyną (400 mg, co 6 godzin), powodowało 1,44-krotne zwiększenie AUC tamsulosyny, podczas gdy Cmax nie zmieniło się w sposób istotny. Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować jednocześnie ze słabymi inhibitorami CYP3A4.

Jednoczesne podawanie tamsulosyny z silnym inhibitorem CYP2D6 paroksetyną (20 mg/dobę), powodowało odpowiednio 1,3- i 1,6-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny. Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować jednocześnie z inhibitorami CYP2D6.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu indukcji enzymatycznej na farmakokinetykę solifenacyny i tamsulosyny. Ponieważ solifenacyna i tamsulosyna metabolizowane są z udziałem CYP3A4, mogą wystąpić interakcje farmakokinetyczne z substancjami indukującymi CYP3A4 (np. z ryfampicyną), które mogą zmniejszać stężenia solifenacyny i tamsulosyny w osoczu.

Inne rodzaje interakcji Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Solifenacyna

• Solifenacyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych stymulujących motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
• Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych solifenacyna nie hamuje działania CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy solifenacyną a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu.
• Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę R-warfaryny ani S-warfaryny, i nie zmieniało ich wpływu na czas protrombinowy.
• Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało w żaden sposób na farmakokinetykę digoksyny.

Tamsulosyna

• Jednoczesne podawanie z antagonistami receptorów adrenergicznych typu α1 może prowadzić do działania hipotensyjnego.
• W badaniach in vitro, diazepam, propranol, trichlormetiazyd, chlormadinon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid, symwastatyna i warfaryna nie wpływały na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w ludzkim osoczu. Tamsulosyna nie wpływa na stężenie wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetiazydu oraz chlormadinonu. Jednakże diklofenak i warfaryna mogą zwiększać wydalanie tamsulosyny z organizmu.
• Jednoczesne podawanie z furosemidem powoduje zmniejszenie stężenia tamsulosyny w osoczu, ale dopóki stężenie utrzymuje się w granicach normy, dopuszcza się jednoczesne stosowanie.
• Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych tamsulosyna nie hamuje działania CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy tamsulosyną a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu.
• Nie obserwowano interakcji w przypadku jednoczesnego podawania tamsulosyny z atenololem, enalaprylem ani teofiliną.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu solifenacyny ani tamsulosyny na płodność i wczesny rozwój embrionalny (patrz punkt 5.3).

Zarówno w krótkotrwałych, jak i w długotrwałych badaniach klinicznych prowadzonych z tamsulosyną obserwowano zaburzenia ejakulacji. Przypadki zaburzeń wytrysku, wytrysku wstecznego oraz braku wytrysku zgłaszano po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.

Ciąża i karmienie piersią

Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia, zmęczenia i - niezbyt często - senności, które to objawy mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną może powodować działania niepożądane, najczęściej o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, będące wynikiem działania antycholinergicznego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych, przed dopuszczeniem do obrotu produktu leczniczego zawierającego 6 mg solifenacyny i 0,4 mg tamsulosyny, były: suchość w jamie ustnej (9,5%), a w dalszej kolejności zaparcia (3,2%) oraz niestrawność (włącznie z bólem brzucha, 2,4%). Inne, często występujące działania niepożądane to zawroty głowy (w tym zawroty pochodzenia układowego, 1,4%), niewyraźne widzenie (1,2%), zmęczenie (1,2%) oraz zaburzenia ejakulacji (w tym wytrysk wsteczny, 1,5%). Ostre zatrzymanie moczu (0,3%, niezbyt często) to najcięższe działanie niepożądane, jakie obserwowano podczas stosowania produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną w badaniach klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, dane zamieszczone w kolumnie opisanej jako „Częstość działań niepożądanych obserwowanych przed dopuszczeniem do obrotu produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną” dotyczą działań niepożądanych, jakie obserwowano w trakcie badań klinicznych przed dopuszczeniem produktu leczniczego do obrotu, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych mających związek z podawanym lekiem, które pochodziły od co najmniej dwóch pacjentów, i których częstość występowania była większa od placebo w badaniach z podwójnie ślepą próbą).

Dane zawarte w kolumnach opisanych jako „Solifenacyna 5 mg i 10 mg” oraz „Tamsulosyna 5 mg i 10 mg”, dotyczą działań niepożądanych, które wcześniej zgłaszano po stosowaniu pojedynczych substancji czynnych (na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) odpowiednio solifenacyny 5 mg i 10 mg oraz tamsulosyny 0,4 mg), a które również mogą wystąpić w czasie stosowania produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną (niektórych z nich nie obserwowano podczas badań klinicznych przed dopuszczeniem produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną do obrotu).

Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin MedDRA

Częstość działań niepożądanych obserwowanych przed dopuszczeniem do obrotu produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną

Częstość działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych

Solifenacyna 5 mg i 10 mg# Tamsulosyna 0,4 mg#

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie układu moczowego Niezbyt często Zapalenie pęcherza moczowego Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt Częstość nieznana* Hiperkaliemia Częstość nieznana* Zaburzenia psychiczne Omamy Bardzo rzadko* Stan dezorientacji Bardzo rzadko* Majaczenie Częstość nieznana* Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Rzadko* Często Senność Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Ból głowy Rzadko* Niezbyt często Omdlenie Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Często Często Częstość nieznana* Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS) Częstość nieznana** Suchość oka Niezbyt często Jaskra Częstość nieznana* Zaburzenia widzenia Częstość nieznana* Zaburzenia serca Kołatanie serca Częstość nieznana* Niezbyt często Zaburzenia rytmu typu Torsade de Pointes Częstość nieznana* Wydłużenie odstępu QT w EKG Częstość nieznana* Migotanie przedsionków Częstość nieznana* Częstość nieznana* Arytmia Częstość nieznana* Częstoskurcz Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zaburzenia naczyniowe Hipotonia ortostatyczna Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Suchość błony śluzowej nosa Niezbyt często Duszność Częstość nieznana* Dysfonia Częstość nieznana* Krwawienie z nosa Częstość nieznana* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Często Bardzo często Niestrawność Często Często Zaparcia Często Często Niezbyt często Nudności Często Niezbyt często Ból brzucha Często

Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin MedDRA

Częstość działań niepożądanych obserwowanych przed dopuszczeniem do obrotu produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną

Częstość działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych

Solifenacyna 5 mg i 10 mg# Tamsulosyna 0,4 mg#

Choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Suchość w gardle Niezbyt często Wymioty Rzadko* Niezbyt często Niedrożność okrężnicy Rzadko Kamienie kałowe Rzadko Niedrożność jelit Częstość nieznana* Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Częstość nieznana* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana* Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Częstość nieznana* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Niezbyt często Rzadko* Niezbyt często Suchość skóry Niezbyt często Wysypka Rzadko* Niezbyt często Pokrzywka Bardzo rzadko* Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko* Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko* Częstość nieznana* Złuszczające zapalenie skóry Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Częstość nieznana* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu*** Niezbyt często Rzadko Trudności w oddawaniu moczu Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ejakulacji, w tym wytrysk wsteczny oraz brak wytrysku Często Często Priapizm Bardzo rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Często Niezbyt często Obrzęk obwodowy Niezbyt często Osłabienie Niezbyt często

Zamieszczone w tabeli działania niepożądane solifenacyny i tamsulosyny pochodzą z Charakterystyk

Produktów Leczniczych obu substancji.

• zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponieważ są to spontaniczne zgłoszenia zebrane z całego świata po wprowadzeniu produktu do obrotu, nie ma możliwości dokładnego określenia częstości ich występowania oraz związku ze stosowaniem solifenacyny lub tamsulosyny. ** zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu, obserwowane w trakcie leczenia chirurgicznego jaskry lub zaćmy *** patrz punkt 4.4.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną Profil działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia trwającego do 1 roku był podobny do tego, jaki obserwowano w badaniach 12-tygodniowych. Skojarzenie solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny

chlorowodorkiem jest dobrze tolerowane i w trakcie długotrwałego stosowania nie wystąpiły żadne szczególne działania niepożądane.

Opis wybranych działań niepożądanych Zatrzymanie moczu, patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku Wskazanie do stosowania produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną, umiarkowane i ciężkie objawy w fazie napełnienia pęcherza (parcie naglące, częstomocz) i w fazie opróżniania pęcherza, związane z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), to choroba występująca u mężczyzn w podeszłym wieku. Badania kliniczne produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną przeprowadzono u pacjentów w wieku od 45 do 91 lat; średnia wieku wynosiła 65 lat. Działania niepożądane w populacji osób starszych były podobne do występujących w populacji osób młodszych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy Przedawkowanie stosowanych w skojarzeniu solifenacyny i tamsulosyny może powodować nasilone działanie antycholinergiczne oraz ostrą hipotonię. Największa dawka przypadkowo zażyta w trakcie badania klinicznego odpowiadała 126 mg solifenacyny bursztynianu i 5,6 mg tamsulosyny chlorowodorku. Dawka ta była dobrze tolerowana, a jedyne zgłoszone działanie niepożądane to nieznaczna suchość w jamie ustnej, utrzymująca się przez 16 dni.

Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny i tamsulosyny pacjentowi należy podać węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest celowe, o ile wykona się je w ciągu godziny od przedawkowania, nie należy jednak wywoływać wymiotów.

Tak jak w przypadku innych substancji o działaniu antycholinergicznym, objawy przedawkowania po przyjęciu solifenacyny można leczyć w następujący sposób:

• ciężkie objawy antycholinergiczne ośrodkowe, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: należy stosować fizostygminę lub karbachol;
• drgawki lub nadmierne pobudzenie: należy stosować benzodiazepiny;
• niewydolność oddechowa: należy zastosować sztuczne oddychanie;
• częstoskurcz: leczenie objawowe w razie konieczności. Należy zachować ostrożność stosując betaadrenolityki, ponieważ jednoczesne przedawkowanie solifenacyny i tamsulosyny może wywołać ciężkie niedociśnienie.
• Zatrzymanie moczu: należy zastosować cewnikowanie pęcherza.

Tak, jak w przypadku innych antagonistów receptorów muskarynowych, w przypadku przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemię, bradykardię i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp

QT) oraz na pacjentów z chorobami serca (tj. z niedokrwieniem mięśnia sercowego, arytmią, zastoinową niewydolnością serca).

Ostre niedociśnienie, które może wystąpić po przedawkowaniu tamsulosyny, należy leczyć objawowo. Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna, ponieważ tamsulosyna jest w dużym stopniu związana z białkami osocza.

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora α-adrenergicznego; kod ATC: G04CA53

Mechanizm działania Produkt zawierający solifenacyny bursztynian i tamsulosyny chlorowodorek jest złożonym produktem leczniczym w postaci tabletek, zawierającym dwie substancje czynne, solifenacynę i tamsulosynę. Substancje te mają niezależne od siebie, uzupełniające się mechanizmy działania w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych (ang.: Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) w fazie napełnienia pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH)

Solifenacyna to kompetycyjny, wybiórczy antagonista receptora muskarynowego, który nie wykazuje powinowactwa do różnych innych receptorów, enzymów i kanałów jonowych. Solifenacyna ma największe powinowactwo do receptorów muskarynowych M3, a w dalszej kolejności do receptorów M1 i M2.

Tamsulosyna jest antagonistą receptora adrenergicznego (AR) typu α1. Wiąże się wybiórczo i kompetycyjnie z postsynaptyczną częścią AR typu α1, szczególnie z podtypu α1A i α1D i wykazuje silne działanie antagonistyczne w tkankach dolnych dróg moczowych.

Działanie farmakodynamiczne Tabletki produktu leczniczego Ranlosin Duo zawierają dwie substancje czynne o niezależnym od siebie, uzupełniającym się działaniu w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych w fazie napełnienia pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. − Solifenacyna wykazuje korzystne działanie w zaburzeniach fazy napełnienia pęcherza, będących skutkiem aktywacji receptorów M3 w pęcherzu moczowym przez acetylocholinę pozaneuronalną. Acetylocholina pozaneuronalna (uwalniana przez komórki inne niż neurony) wzmacnia funkcję sensoryczną nabłonka pęcherza moczowego, co powoduje parcie na pęcherz i zwiększa częstotliwość oddawania moczu. − Tamsulosyna wpływa korzystnie na objawy związane z fazą opróżniania pęcherza (zwiększa maksymalny przepływ cewkowy), usuwając ucisk poprzez rozluźnienie mięśni gładkich gruczołu krokowego, szyi pęcherza moczowego i cewki moczowej. Tamsulosyna wpływa również korzystnie na objawy związane z fazą napełnienia pęcherza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego wykazano w kluczowym badaniu fazy III, u pacjentów z objawami ze strony dolnych dróg moczowych związanymi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, z objawami związanymi z fazą opróżniania (niedrożność) oraz z fazą napełnienia pęcherza (podrażnienia), o nasileniu nie mniejszym niż: ≥ 8mikcji/dobę i ≥2 epizody gwałtownego parcia na pęcherz/dobę. Produkt zawierający solifenacynę z tamsulosyną wykazał statystycznie istotną poprawę wyników w stosunku do wyników sprzed badania i w porównaniu do grupy placebo, dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych - sumy punktów według kwestionariuszy International Prostate Symptom Score (IPPS) i Total Urgency and Frequency Score (TUFS) oraz dla drugorzędowych punktów końcowych - gwałtowne parcie na mocz, częstotliwość mikcji, średnia objętość mikcji, nykturia, podsuma IPPS dotycząca fazy opróżniania pęcherza, podsuma IPPS dotycząca fazy napełnienia pęcherza, jakość życia (ang.: Quality of Life, QoL) według kwestionariusza IPPS, ocena uciążliwości i ocena jakości życia związanej ze stanem zdrowia (ang.: Health Related Quality of Life, HRQoL), włącznie ze wszystkimi wynikami pośrednimi (radzenie sobie,

obawy, sen, życie społeczne) według kwestionariusza dotyczącego nadreaktywności pęcherza (ang.: Overactive Bladder questionnaire, OAB-q). Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną skuteczniej niż tamsulosyna w postaci doustnej z systemem kontrolowanego wchłaniania (ang.: Oral Control Absorption System, OCAS) łagodził objawy mierzone według kwestionariusza TUFS (ang.: Total Urgency and Frequency Score) oraz wpływał na częstotliwości mikcji, średnią objętość mikcji i podsumę IPPS dotyczącą fazy napełnienia pęcherza. Towarzyszyła temu znacząca poprawa oceny QoL według kwestionariusza IPPS oraz HRQoL według kwestionariusza OAB-Q, uwzględniając wszystkie wyniki pośrednie. Ponadto, produkt zawierający solifenacynę z tamsulosyną, zgodnie z oczekiwaniami, był co najmniej tak samo skuteczny jak tamsulosyna w postaci OCAS; całkowity wynik IPPS (p<0,001).

Solifenacyny bursztynian/Tamsulosyny chlorowodorek Poniższe informacje dotyczą parametrów farmakokinetycznych po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego zawierającego solifenacyny bursztynian i tamsulosyny chlorowodorek. Badanie względnej biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazało, że ekspozycja po podaniu produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną była porównywalna do tej, jaką obserwowano po jednoczesnym podaniu oddzielnie tabletek solifenacyny i tabletek tamsulosyny w postaci OCAS, w tych samych dawkach.

Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną, wartość tmax solifenacyny w różnych badaniach wahała się od 4,27 godziny do 4,76 godziny, a wartość tmax tamsulosyny od 3,47 godziny do 5,65 godziny. Odpowiednio, stężenie Cmax solifenacyny wynosiło od 26,5 ng/ml do 32,0 ng/ml, natomiast Cmax tamsulosyny wynosiło od 6,56 ng/ml do 13,3 ng/ml. Wartości AUC dla solifenacyny wynosiły od 528 ng.h/ml do 601 ng.h/ml a dla tamsulosyny od 97,1 ng.h/ml do 222 ng.h/ml. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%, natomiast szacuje się, że wchłanianiu ulega 70% - 79% dawki tamsulosyny.

Przeprowadzono badanie dotyczące wpływu posiłków na farmakokinetykę produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną po podaniu pojedynczej dawki na czczo, po niskotłuszczowym i niskokalorycznym śniadaniu oraz po wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym śniadaniu. Po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu obserwowano zwiększenie Cmax tamsulosyny będącej składnikiem produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną o 54% oraz AUC o 34%, w porównaniu do podania na czczo. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny. Parametry farmakokinetyczne drugiego składnika solifenacyny nie zmieniły się zarówno po niskotłuszczowym, niskokalorycznym jak i po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu. Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia Cmax i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny, w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nic nie wskazywało na to, aby tamsulosyna wpływała na farmakokinetykę solifenacyny.

Eliminacja Po pojedynczym podaniu produktu zawierającego solifenacynę z tamsulosyną, wartość t1/2 solifenacyny wahała się od 49,5 godziny do 53,0 godzin, a tamsulosyny od 12,8 godziny do 14,0 godzin. Podanie wielokrotne werapamilu w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z produktem zawierającym solifenacynę z tamsulosyną powodowało wzrost Cmax i AUC solifenacyny odpowiednio o 60% i 63% i wzrost Cmax i AUC tamsulosyny odpowiednio o 115% i 122%. Nie uważa się, aby zmiany wartości Cmax i AUC miały znaczenie kliniczne.

Analiza farmakokinetyki w populacji, na podstawie danych z badań klinicznych fazy III wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny podlega zmienności osobniczej i zależy od wieku, wzrostu i stężenia α1- kwaśnej glikoproteiny w osoczu. Im starszy wiek i większe stężenie α1-kwaśnej glikoproteiny tym większa była wartość AUC, natomiast im wyższy wzrost tym wartość AUC malała. Te same czynniki w podobny sposób wpływały na farmakokinetykę solifenacyny. Ponadto, zwiększenie stężenia gammaglutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC. Nie uważa się, aby zmiany wartości AUC miały znaczenie kliniczne.

Informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jako jednoskładnikowe produkty lecznicze, stanowią uzupełnienie opisu właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną.

Solifenacyna Wchłanianie Czas tmax solifenacyny w postaci tabletek, jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%.

Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Około 98% solifenacyny wiąże się z białkami osocza, głownie z α1-kwaśną glikoproteiną.

Metabolizm Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Solifenacyna metabolizowana jest przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Istnieją jednak również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą przyczyniać się do metabolizmu solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h. Po podaniu doustnym zidentyfikowano w osoczu, poza solifenacyną, jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna) i trzy nieaktywne metabolity (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny).

Eliminacja Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym 14C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu wykryto około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej, około 18% jako N-tlenek solifenacyny, 9% w postaci 4Rhydroksy-N-tlenku solifenacyny, a 8% jako 4R-hydroksy solifenacynę (czynny metabolit).

Tamsulosyna Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg/dobę, czas tmax wynosił od 4 do 6 godzin. Wartości Cmax i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowitą biodostępność oszacowano na około 57%.

Dystrybucja Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 l. Około 99% tamsulosyny wiąże się z białkami osocza, głownie z α1-kwaśną glikoproteiną.

Metabolizm Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Tamsulosyna metabolizowana jest przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 l/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazywał aktywności większej niż substancja macierzysta.

Eliminacja Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnych 14C, po 7 dniach w moczu wydala się około 76% substancji radioaktywnej a z kałem 21%. W moczu wykryto około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny, około 16% jako siarczan tamsulosyny odeetylowanej, a 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego.

Charakterystyka szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych, wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną, największe średnie

wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w starszym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Potwierdziła to analiza farmakokinetyki w populacji w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III. Produkt zawierający solifenacynę z tamsulosyną można stosować u pacjentów w starszym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy jednak zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące stosowania poszczególnych substancji czynnych w zaburzeniach czynności nerek.

Solifenacyna Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), ekspozycja na solifenacynę była znacząco większa niż w grupie kontrolnej, co spowodowało zwiększenie stężenia Cmax o około 30%, wartości AUC o ponad 100% i wydłużenie czasu t1/2 o ponad 60%. Obserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.

Tamsulosyna Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30≤ klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.) zaburzeniami czynności nerek i u 6 zdrowych ochotników (klirens kreatyniny >90 ml/min/1,73 m2 pc). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min/1,73 m2 pc.).

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące zaburzeń czynności wątroby dla poszczególnych substancji czynnych.

Solifenacyna U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stężenie Cmax nie ulegało zmianie, wartość AUC zwiększyła się o 60% a czas t1/2 wydłużył się dwukrotnie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Tamsulosyna Parametry farmakokinetyczne tamsulosyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u 8 zdrowych ochotników. Zmianie uległo całkowite stężenie tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie zmienił się (32%) faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań przedklinicznych produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną. Zarówno solifenacynę jak i tamsulosynę wielokrotnie poddawano indywidualnej ocenie w badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach i wyniki potwierdzają znane działanie farmakologiczne tych substancji. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka i nie wskazują na możliwość nasilenia lub na synergizm działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania solifenacyny i tamsulosyny.

Warstwa tamsulosyny o zmodyfikowanym uwalnianiu: Celuloza mikrokrystaliczna Makrogol o dużej masie cząsteczkowej Makrogol Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Warstwa solifenacyny o natychmiastowym uwalnianiu: Wapnia wodorofosforan Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Magnezu stearynian

Otoczka Hypromeloza Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

27 miesięcy

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 30 tabletek, umieszczone w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.