Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ivermectin Medical Valley 3 mg tabletki

• Leczenie węgorczycy przewodu pokarmowego (anguilluloza).
• Leczenie potwierdzonej lub podejrzewanej mikrofilaremii u pacjentów z filariozą limfatyczną spowodowaną nitkowcem ludzkim (Wuchereria bancrofti).
• Leczenie świerzbu wywoływanego przez świerzbowca ludzkiego. Leczenie jest uzasadnione, gdy rozpoznanie świerzbu zostało potwierdzone klinicznie i (lub) badaniem parazytologicznym. Leczenie świądu jest nieuzasadnione, jeśli nie potwierdzono jego przyczyny.

Dawkowanie

Leczenie węgorczycy przewodu pokarmowego

Zalecana dawka to 200 mikrogramów iwermektyny na kilogram masy ciała, podawana jednorazowo, doustnie.

Jako wskazówka, dawka, określona na podstawie masy ciała pacjenta, wynosi:

MASA CIAŁA (kg) DAWKA (liczba tabletek o mocy 3 mg) od 15 do 24 jedna od 25 do 35 dwie od 36 do 50 trzy od 51 do 65 cztery od 66 do 79 pięć ≥ 80 sześć

Leczenie mikrofilaremii, spowodowanej nitkowcem ludzkim (Wuchereria bancrofti)

Zalecana dawka w ramach programów masowego leczenia mikrofilaremii spowodowanej przez Wuchereria bancrofti wynosi około 150 do 200 mikrogramów/kg mc., podawana jednorazowo, doustnie, co 6 miesięcy.

Na terenach endemicznych, gdzie leczenie można podawać tylko raz na 12 miesięcy, zalecana dawka, zapewniająca utrzymanie wystarczającego zahamowania rozwoju mikrofilarii u leczonych pacjentów, wynosi od 300 mikrogramów do 400 mikrogramów iwermektyny na kilogram masy ciała.

Jako wskazówka, dawka, określona na podstawie masy ciała pacjenta, wynosi:

MASA CIAŁA (kg) DAWKA podawana jednorazowo co 6 miesięcy (liczba tabletek o mocy 3 mg)

DAWKA podawana jednorazowo co 12 miesięcy (liczba tabletek o mocy 3 mg) od 15 do 25 jedna dwie od 26 do 44 dwie cztery od 45 do 64 trzy sześć od 65 do 84 cztery osiem

Alternatywnie, jeśli nie jest możliwe ustalenie masy ciała pacjenta, dawkę iwermektyny do podawania w programach masowego leczenia można określić w oparciu o wzrost pacjenta w następujący sposób:

WZROST (cm) DAWKA podawana jednorazowo co 6 miesięcy (liczba tabletek o mocy 3 mg)

DAWKA podawana jednorazowo co 12 miesięcy (liczba tabletek o mocy 3 mg) od 90 do 119 jedna dwie od 120 do 140 dwie cztery od 141 do 158 trzy sześć

158 cztery osiem

Leczenie świerzbu skórnego u ludzi

Zalecana dawka wynosi 200 mikrogramów iwermektyny na kilogram masy ciała, podawana jednorazowo, doustnie.

Świerzb zwyczajny: Wyzdrowienie można uznać za definitywne wyłącznie po upływie 4 tygodni od podania leczenia. Przetrwały świąd lub zmiany skórne nie uzasadniają podania drugiej dawki przed upływem tego czasu.

Podanie drugiej dawki po upływie 2 tygodni od wstępnej dawki można rozważyć tylko w następujących przypadkach: a) jeśli pojawią się swoiste, nowe zmiany, b) jeśli w tym czasie wynik badania parazytologicznego jest dodatni.

Świerzb o znacznym nasileniu, ze zmianami w postaci skorupy na skórze:

W takich ciężkich, postaciach zakażenia, w celu uzyskania wyleczenia może być konieczne podanie drugiej dawki iwermektyny pomiędzy 8. a 15. dniem i (lub) zastosowanie leczenia miejscowego.

Dla wszystkich wskazań, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 15 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne.

U dzieci w wieku poniżej 6 lat tabletki należy pokruszyć przed połknięciem.

Leczenie polega na przyjęciu pojedynczej dawki doustnej, popijanej wodą na pusty żołądek.

Dawkę produktu leczniczego można zażywać o dowolnej porze dnia, ale nie należy spożywać żadnych posiłków na dwie godziny przed lub po przyjęciu produktu leczniczego, ponieważ nie wiadomo, jak pokarm wpływa na jego wchłanianie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Specjalne ostrzeżenia

Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych w celu ustalenia skuteczności i schematu dawkowania iwermektyny u pacjentów z zaburzeniami odporności i węgorczycą. Zgłaszano przypadki przetrwania zarażenia po podaniu pojedynczej dawki iwermektyny, szczególnie u tych pacjentów.

Iwermektyna nie stanowi leczenia profilaktycznego w przypadku zakażenia filariami ani węgorkiem jelitowym; brak danych dotyczących skuteczności iwermektyny, zarówno w zabijaniu jak i zapobieganiu dojrzewaniu zakaźnych larw u ludzi.

Nie wykazano, aby iwermektyna wykazywała jakąkolwiek aktywność wobec form dojrzałych pasożytów jakiegokolwiek gatunku filarii.

Nie wykazano, aby iwermektyna wywierała jakiekolwiek korzystne działanie w przypadku zespołu tropikalnej płucnej eozynofilii, zapalenia węzłów chłonnych lub zapalenia naczyń chłonnych, obserwowanych w przebiegu zakażenia filariami.

Po podaniu iwermektyny, nasilenie oraz stopień ciężkości działań niepożądanych są prawdopodobnie zależne od gęstości mikrofilarii przed leczeniem, zwłaszcza we krwi. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem Loa loa, gęstość mikrofilarii, zwłaszcza we krwi, jest najczęściej duża, co predysponuje leczonych pacjentów do zwiększonej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych.

U pochodzących z rejonów endemicznych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem dużą liczbą mikrofilarii Loa loa, leczonych iwermektyną, rzadko zgłaszano działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (encefalopatie), dlatego należy zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem leczenia iwermektyną (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano przypadki działania neurotoksycznego, takie jak utrata przytomności i śpiączka po zastosowaniu iwermektyny u pacjentów bez zakażenia Loa loa. Reakcje te na ogół ustępowały po zastosowaniu leczenia podtrzymującego i przerwaniu stosowania iwermektyny (patrz punkty 4.8 i 4.9).

W przypadku masowej chemoterapii filariozy spowodowanej przez Wuchereria bancrofti na terenie Afryki, nie zaleca się leczenia skojarzonego z DEC. Współistniejące zakażenie innym gatunkiem mikrofilarii, jak Loa loa, może spowodować u zakażonych pacjentów wysoki stopień mikrofilaremii.

Układowa ekspozycja na DEC u tych pacjentów może powodować występowanie ciężkich działań niepożądanych zależnych od gwałtownego, skutecznego działania tego produktu leczniczego na mikrofilarie.

U pacjentów z onchocerkozą, po podaniu produktów leczniczych szybko działających na mikrofilarie, takich jak dietylokarbamazepina (DEC), zgłaszano występowanie skórnych i (lub) uogólnionych reakcji o różnym nasileniu (reakcja Mazottiego), a także reakcji oftalmologicznych.

Te reakcje są prawdopodobnie spowodowane odpowiedzią zapalną na produkty rozpadu uwalniane po śmierci mikrofilarii.

U pacjentów leczonych iwermektyną z powodu onchocerkozy mogą także wystąpić takie reakcje, nawet po pierwszym podaniu leczenia. Po leczeniu lekiem mikrofilarobójczym, pacjenci z hiperaktywną onchocerkozą lub „Sowda” (zliszajowacenie obserwowane zwłaszcza w Jemenie) mogą być częściej niż inni narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji skórnych (obrzęk i zaostrzenie zapalenia skóry).

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) W związku z leczeniem iwermektyną notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak: zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson Syndrome) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. Toxic Epidermal Necrolysis), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8).

Przepisując produkt leczniczy należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz uważnie obserwować reakcje skórne. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o tych reakcjach, należy natychmiast przerwać stosowanie iwermektyny i rozważyć inne leczenie. Jeśli u pacjenta w wyniku stosowania iwermektyny wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, takie jak SJS lub TEN, nigdy u tego pacjenta nie należy wznawiać leczenia iwermektyną.

Środki ostrożności Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 15 kg.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża

Dane dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży (około 300) podczas masowego leczenia onchocerkozy wykazały brak działań niepożądanych takich jak, wady wrodzone, poronienia samoistne, śmierć płodu/urodzenia martwe i zwiększenie śmiertelności u noworodków po zastosowaniu iwermektyny podczas pierwszego trymestru ciąży. Dotychczas brak innych danych epidemiologicznych.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3), jednak, potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Iwermektynę należy stosować wyłącznie w przypadku ścisłych wskazań.

Karmienie piersią

Mniej niż 2% podanej dawki iwermektyny przenika do mleka ludzkiego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u noworodków, z tego względu, produkt leczniczy można podawać kobietom karmiącym piersią tylko wtedy, gdy wynikające z leczenia korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia, a rozpoczęcie leczenia u matek, które zamierzają karmić piersią, należy opóźnić do 1 tygodnia po porodzie.

Nie wiadomo, czy iwermektyna wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność i drżenie, mogą wpływać u niektórych pacjentów na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane są zależne od zagęszczenia mikrofilarii i w większości przypadków są łagodne i przejściowe, ale ich częstość występowania i stopień nasilenia mogą być większe u pacjentów zakażonych więcej niż jednym pasożytem, jak w przypadku zarażenia Loa loa.

Rzadko, u pacjentów z ciężkim zakażeniem Loa loa może wystąpić ciężka i potencjalnie zakończona zgonem encefalopatia po zastosowaniu leczenia iwermektyną.

Podczas leczenia filariozy spowodowanej przez Wuchereria bancrofti, stopień nasilenia działań niepożądanych nie wydaje się być zależny od dawki, ale jest związany z zagęszczeniem mikrofilarii we krwi.

Po zastosowaniu leczenia iwermektyną u pacjentów zarażonych Onchocerca volvulus, mogą wystąpić następujące reakcje nadwrażliwości spowodowane śmiercią mikrofilarii: są to objawy reakcji typu Mazottiego: świąd, wysypka o charakterze pokrzywki, zapalenie spojówek, ból stawów, ból mięśni (w tym ból mięśni brzucha), gorączka, obrzęk, zapalenie węzłów chłonnych, limfadenopatie, nudności, wymioty, biegunka, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, tachykardia, astenia, ból głowy. Rzadko, objawy te były ciężkie. Donoszono o kilku przypadkach zaostrzenia astmy.

U tych pacjentów opisywano również występowanie nieprawidłowego odczucia w gałkach ocznych, obrzęk powiek, zapalenie błony naczyniowej przedniej komory oka, zapalenie spojówek, zapalenie rąbka rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki lub zapalenie naczyniówki. Te objawy mogą być spowodowane samą chorobą, jednakże, opisywano je także sporadycznie po leczeniu. Rzadko, objawy te były ciężkie i zazwyczaj ustępowały bez leczenia kortykosteroidami.

Zgłaszano wydalanie dojrzałych form pasożytów Ascaris po podaniu iwermektyny. U pacjentów ze świerzbem, na początku leczenia może wystąpić przejściowe zaostrzenie świądu.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Tabela 1: Działania niepożądane produktu leczniczego Ivermectin Medical Valley

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie(a) niepożądane Zaburzenia krwi i ukladu chłonnego Nieznana Przejściowa eozynofilia, leukopenię, niedokrwistość1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Jadłowstręt1, 2

Zaburzenia psychiczne Nieznana Zmiany stanu psychicznego3 Zaburzenia układu nerwowego Nieznana Encefalopatia3, zaburzenia świadomości, senność1, zawroty głowy układowe1, 2,

drżenie1, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego1, niedociśnienie ortostatyczne2, śpiączka, dezorientacja3, otępienie3, ból głowy2, letarg3, trudności w staniu3 Zaburzenia oka Nieznana Przekrwienie gałek ocznych 3, wylewy podspojówkowe3, 4 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nieznana Kaszel2, ból gardła 2, duszność2,3

Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana Ból brzucha1, 2, zaparcie1, biegunka1, wymioty1, nudności1, 2, ból w nadbrzuszu2, nietrzymanie stolca3 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Ostre zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Toksyczna rozpływna martwica naskórka, zespół StevensaJohnsona. Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśni2, ból stawów2, ból pleców3, ból szyi3 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana Nietrzymanie moczu3, krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieznana Ból jąder2, uczucie dyskomfortu w jądrach2 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana Gorączka2, dreszcze2, nasilone pocenie się2, astenia1, 2, rozsiany ból2, trudności w chodzeniu3 Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej1, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej1 1 W leczeniu węgorczycy przewodu pokarmowego 2 W leczeniu filariozy spowodowanej Wuchereria bancrofti 3 W leczeniu pacjentów z ciężkim zakażeniem Loa loa 4 W leczeniu pacjentów z onchocerkozą

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ważne jest przestrzeganie zalecanych dawek. Zgłaszano przypadki zmniejszenia poziomu świadomości i śpiączki po przedawkowaniu iwermektyny.

Po przypadkowym zatruciu nieznanymi dawkami produktów przeznaczonych do stosowania w weterynarii, zastosowanych doustnie, we wstrzyknięciu lub na skórę, opisywano następujące objawy: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk, ból głowy, zawroty głowy, astenia, nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Obserwowano także inne działania niepożądane, w tym: drgawki, ataksję, duszność, parestezje i pokrzywkę.

Postępowanie w przypadkowym zatruciu:

• Leczenie objawowe i obserwacja pod nadzorem specjalistycznej placówki opieki medycznej, w tym uzupełnienie płynów oraz zastosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego, jeśli konieczne. Chociaż nie ma dostępnych danych, w leczeniu przypadkowego przedawkowania iwermektyny zaleca się, aby unikać podawania agonistów receptora kwasu gammaaminomasłowego (GABA).

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwrobacze, kod ATC: P02CF01

Iwermektyna jest otrzymywana z awermektyn wyizolowanych z fermentującego bulionu Streptomyces avermilitis. Wiąże się selektywnie i z dużym powinowactwem z kanałami jonów chlorkowych bramkowanych glutaminianem, obecnych w nerwach międzykręgowych i komórkach mięśniowych. Prowadzi to do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej dla jonów chlorkowych z hiperpolaryzacją komórki nerwowej lub mięśniowej, co skutkuje porażeniem i śmiercią pasożytów.

Iwermektyna oddziałuje również z kanałami chlorkowymi bramkowanymi innymi ligandami, takimi jak kanały bramkowane neuroprzekaźnikiem kwasem gamma-aminomasłowym (GABA).

Ssaki nie posiadają kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem. U ssaków, awermektyny mają niskie powinowactwo do kanałów chlorkowych bramkowanych innymi ligandami. Związki te nie przenikają łatwo przez barierę krew- mózg u ludzi.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mikrofilaremią wywołaną przez Wuchereria Bancrofti, przeprowadzonych w Afryce, Azji, Ameryce Południowej, na Karaibach oraz Polinezji, wykazano, że pojedyncza dawka doustna wynosząca co najmniej 100 μg/kg mc. iwermektyny zmniejsza mikrofilaremię w tydzień po podaniu do mniej niż 1% wartości z okresu sprzed leczenia. Badania te wykazały, że zarówno zakres, jak i czas trwania leczenia były zależne od dawki.

W leczeniu mikrofilaremii u ludzi, jedynego rezerwuaru pasożyta dla Wuchereria bancrofti, podawanie masowego leczenia wydaje się być przydatne w ograniczaniu przenoszenia Wuchereria bancrofti przez owady-nosiciele i przerywaniu łańcucha epidemiologicznego.

Wykazano, że leczenie jednorazową dawką iwermektyny, wynoszącą 200 mikrogramów na kilogram masy ciała, jest skuteczne oraz dobrze tolerowane przez pacjentów z prawidłową czynnością układu immunologicznego, u których zakażenie Strongyloides stercoralis jest ograniczone wyłącznie do przewodu pokarmowego.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 12 mg iwermektyny w postaci tabletek, średnie maksymalne stężenie w osoczu głównego komponentu (H2B1a), obserwowane po około 4 godzinach od podania, wynosiło 46,6 (± 21,9) ng/mL.

Stężenie w osoczu wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki. Iwermektyna jest wchłaniana oraz metabolizowana w organizmie ludzkim. Iwermektyna i (lub) jej metabolity są wydalane prawie wyłącznie z kałem, podczas gdy mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem. Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach ludzkiej wątroby sugerują, iż główną izoformą biorącą udział w metabolizmie wątrobowym iwermektyny jest cytochrom P450 3A4. Okres półtrwania iwermektyny w osoczu u ludzi wynosi około 12 godzin, a jej metabolitów około 3 dni.

Badania przedkliniczne sugerują, że iwermektyna stosowana doustnie w dawkach terapeutycznych nie wykazuje znaczącego działania hamującego na CYP3A4 (IC50=50μM) ani na inne enzymy CYP (2D6, 2C9, IA2 oraz 2E1).

Badania toksyczności po podaniu jednorazowej dawki wykazały toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak rozszerzenie źrenic, drżenie i ataksja po podaniu dużej dawki u kilku gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy), a także wymioty i rozszerzenie źrenic (małpy). Po podaniu wielokrotnych dawek iwermektyny bliskich lub równych toksycznym dawkom dla matek, u kilku gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki), obserwowano wady u płodów (rozszczep podniebienia). Na podstawie wyników tych badań trudno jest ocenić ryzyko związane z podaniem pojedynczej, małej dawki. W warunkach in vitro, iwermektyna nie wykazywała działania genotoksycznego. Niemniej jednak, nie ma dostępnych danych dotyczących genotoksyczności ani rakotwórczości w warunkach in vivo.

Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 Skrobia żelowana, kukurydziana Kwas cytrynowy Butylohydroksyanizol Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem

Blistry Aluminium/Aluminium zawierające 1, 4, 8, 10, 12 lub 20 tabletek, w tekturowym pudełku. Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 250 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.